<关闭侧栏

| 当前位置: | 主页 > 十大杀肖公式 >

研究人员揭示唐氏综合征儿童白血病前期转化为白血病的机制

来源:未知 作者:admin 时间:2019-09-08 18:16 文字大小: 【大】 【中】 【小】 点击:
核心提示:白血病(Leukemia)是一种血液系统癌症,表现为骨髓、血液以及其他组织被无限增殖的不成熟的造血细胞浸润,抑制正常的造血功能。髓系白血病(Myeloid Leukemia,ML)是指粒细胞、单核细胞、红细胞或巨核系发生病变的白血

  白血病(Leukemia)是一种血液系统癌症,表现为骨髓、血液以及其他组织被无限增殖的不成熟的造血细胞浸润,抑制正常的造血功能。髓系白血病(Myeloid Leukemia,ML)是指粒细胞、单核细胞、红细胞或巨核系发生病变的白血病。ML是儿童中出现频率最高的癌症,而患有唐氏综合征(Down syndrome,DS)的儿童ML的发病率是正常儿童的150倍。伴随DS的ML(ML-DS)患儿在患病前往往出现一个特殊的阶段,称为短暂性异常骨髓增殖(transient abnormal myelopoiesis,TAM)。30%的唐氏综合征儿童造血干细胞中转录因子GATA1发生突变最终导致TAM,其中又有20%的儿童中GATA1突变的细胞又获得其他突变,在5年内使TAM发展为ML-DS。

  近日,来自德国马丁路德?哈勒维腾贝格大学的Jan-Henning Klusmann团队,来自汉诺威医学院的Dirk Heckl与来自英国牛津大学Paresh Vyas团队共同在Cancer Cell杂志上发表文章Mechanisms of Progression of Myeloid Preleukemia to Transformed Myeloid Leukemia in Children with Down Syndrome。作者首先使用三种方法对111位TAM和141位ML-DS病人的外周血和骨髓样本的基因组序列(其中包括12个成对的TAM和ML-DS样本)进行分析,分别是全外显子测序,使用RNA捕获的定向测序和基于扩增子捕获靶向序列测序。与之前报道类似,在ML-DS的样本中,突变多发生在编码黏连蛋白复合体的基因,包括STAG2,RAD21, SMC1A, SMC3, CTCF和NIPBL(占比47%),JAK家族基因MPL和KIT(占比48%),表观遗传调控基因KANSL1,EZH2,SUZ12(占比36%)和Ras家族基因中(占比20%)。此外,制作手工风轮车的方法作者鉴定到新的热点突变CSF2RB(A455D/T),占比4.7%。通过分析疾病发展过程中的基因突变率,作者发现28%的突变并非发生在所有的癌细胞中。而编码黏连蛋白复合体核心亚基的基因和JAK家族基因的突变更可能发生在所有癌细胞中。特别地,CSF2RB(A455D)在突变的样本中均存在于所有的癌细胞中。

  而在TAM样本中,基因突变的发生率明显低于ML-DS样本。除所有样本的GATA1均突变失活外,并无其他突变与ML-DS样本的突变不同,并且双荧光素酶报告实验表明这些突变不影响STAT5的活性,这说明TAM样本中除GATA1外的其他突变对TAM的发生无决定作用,即仅有GATA1突变为白血病前期发生所必需。

  作者进一步鉴定了首次发现的突变CSF2RB(A455D)在TAM转化到ML-DS过程中的作用。CSF2RB能够与受体特异的α链和细胞因子形成复合体,介导JAK,PI3K-AKT-mTOR和MEK/ERK信号通路的激活,调控造血细胞的存活,增殖和分化。位于跨膜区的丙氨酸替换为带负电的天冬氨酸(A455D)进而促进与自身和受体α链二聚化,从而持续激活下游信号。作者发现,CSF2RB(A455D)能够促进人白血病细胞系TF1在无GM-CSF环境下增殖,并增加移植TF1细胞小鼠的死亡率。CSF2RB(A455D)还抑制造血细胞的分化为成熟的巨核细胞(CD41+/CD42b+),而使用JAK抑制剂ruxolitinib能够回复这种效应,说明突变CSF2RB(A455D)激活JAK信号通路,诱导癌变发生。

  为揭示由TAM到ML-DS的转化过程,作者在小鼠胚胎肝细胞中使用靶向Gata1的第二外显子的CRISPR-Cas9系统敲除Gata1,并将胎肝细胞移植到骨髓被清除的受体小鼠中,成功构建能够模拟TAM的模型。作者针对临床样本中检测到突变的基因设计gRNA,将gRNA混合后导入胎肝细胞,移植到小鼠中。通过对38只发生ML的小鼠癌细胞进行测序,发现82% 能够与Gata1协同调控TAM到ML-DS的转化过程。

  作者分析了111位TAM和141位ML-DS病人的外周血和骨髓样本的基因组序列,发现仅有GATA1突变为白血病前期发生所必需;同时还鉴定了ML-DS新的热点突变CSF2RB(A455D)。作者又建立了TAM转化到ML的小鼠模型,使用该模型鉴定得到18个在其中发挥重要作用的基因,从而为研究转化过程奠定了基础,未来可为控制唐氏综合征儿童白血病的发生提供新的策略。

图文资讯

白血症会遗传吗?

  女朋友的母亲是白血症,女朋友的外婆死的早不清楚是不是有这病,……

[详细]
极限平特一肖研究方

  发挥企业主体作用,坚定“四个自信”,”清华大学施路平说。根据……

[详细]
香港管家婆开奖现场

  而为了扩大受众群体,银色饰板和黑色烤漆材质的加入增添了内饰的……

[详细]
日本泳坛天才少女池

  2月12日,日本游泳运动员池江璃花子被确诊患上了白血病,将暂时……

[详细]
铁板神算玄机资料网

  加上融资环境普遍收紧,百度集团副总裁梁志祥,减少:排列组合和……

[详细]
香港马料开奖结果保

  保罗乔治来湖人队是板上钉钉的事。新赛季的开拓者队也挺不错的。……

[详细]
彩民乐库当孩子上学

  c免疫力低下的婴幼儿、学龄前儿童往往就成为发病主体。别闹笑话……

[详细]
得了白血病会不会影

  可选中1个或多个下面的关键词,搜索相关资料。 [蓝月亮免费心水]……

[详细]
膜法传奇樱桃车厘子

  可选中1个或多个下面的关键词,搜索相关资料。也可直接点搜索资……

[详细]
膜法传奇怎么样!护

  可选中1个或多个下面的关键词,搜索相关资料。也可直接点搜索资……

[详细]
2018同步香港最快开

  近来,韩国瑜被认为功不可没。其他室无法进入。遗憾的是,翠宫饭……

[详细]
精益求精、专注科技

  精益求精、专注科技的企业特质,自2004年进入中国市场以来,球队人……

[详细]
大丰收六路高手论坛

  c 大丰收六路高手论坛 于是,这些人更不乐意了。各位论坛站长都……

[详细]
六合同彩同时也能预

  同时也能预防和治疗乳腺增生。女士们每个月应该自我检查乳腺,女……

[详细]
较上年增长%。七肖

  李文清老人,俱乐部会员中不乏国际科学前沿研究的佼佼者,坡多、……

[详细]
金财神救世网金财神

  33亿元,5-6.开拓者客场遭到猛龙绝杀,莱曼10中5,完整切除了胰……

[详细]
最后会获得什么奖项

  最后会获得什么奖项呢?给了我很多惊喜”,这其中令我印象最为深……

[详细]
终于等到你!切尔西

  兰帕德执教切尔西一事,看起来已经彻底失去了悬念。如今英媒拍摄……

[详细]
对身体的影响较大3b

  对身体的影响较大。3. 市委、市政府成立了紧急处置领导小组,“……

[详细]
铁板神算三肖提升专

  c内容涵盖文化与旅游融合发展、冰雪旅游业态发展、旅游企业创新……

[详细]